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包装材料不溶性微粒测定法
2017-03-13
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包装材料不溶性微粒测定法
本法适用于药用胶塞、输液瓶、输液袋和塑料输液容器用内盖的不溶性微粒大小及数量的测定。
本法包括光阻法和显微计数法。除另有规定外，测定方法一般先采用光阻法；当光阻法测定结果不符合规定，应采用显微计数法进行复验或测定，并应以显微计数法的测定结果作为判定依据。
第一法 光阻法
原理 当液体中的微粒通过一窄小的检测区时，与液体流向垂直的入射光，由于被微粒阻挡而减弱，因此由传感器输出的信号降低，这种信号变化与微粒的截面积成正比，光阻法检查不溶性微粒即依据此原理。
仪器装置 仪器通常包括取样器、传感器和数据处理器三部分。测量粒度范围为2～50µm，检测微粒浓度为0～5000个/ml。
仪器的校正与检定 所用仪器至少每6个月应校正一次。
（1）取样体积的准确性
校正方法 待仪器稳定后，取多于取样体积的微粒检查用水置于取样瓶中，称定重量，依法安装取样瓶，开启仪器，通过取样器量取一定量的水，再次称定重量。以两次称定的重量只差计算取样体积。连续测定3次，各次测得体积与量取体积的差应在±5%以内。测定体积的平均值与量取体积的差应在±3%以内。也可采用其他适宜的方法校正，结果应符合上述规定。
（2）微粒计数的准确性
取相对标准偏差不大于5%，平均粒径为10µm或25µm的标准例子，制成每1ml中含1000～1500微粒数的悬浮液，超声处理（80～120W）30秒脱气或静置适当时间脱气，开启搅拌器，缓慢搅拌使其均匀，依法测定3次，第一次数据不计，后两次测定结果的平均值与已知粒子数之差应在±20%以内。
（3）传感器的分辨率
计数器对于粒子的大小完全依赖于所采用的传感器，不同的传感器，其分辨率也会有所不同。取相对标准偏差不大于5%，平均粒径为10µm的标准粒子（均值粒径的标准差应不大于1µm），制成每1ml中含1000～1500微粒数的悬浮液，超声处理（80～120W）30秒脱气或静置适当时间脱气，开启搅拌器，缓慢搅拌使其均匀（避免气泡产生），依法测定10µm和12µm两个通道的粒子数，使得两个通道的差值计数与10µm通道累计计数之比应不小于68%。若校正结果不符合规定，应重新调试仪器后再次进行校正，符合规定后方可使用。
注：如所使用仪器附有自检软件，可进行自检。
试验环境及检测 试验操作环境不得引入明显的微粒，测定前的操作应在层流净化台中进行。玻璃仪器和其他所需的用品均应洁净、无微粒。本法所用微粒检查用水，使用前须经不大于1.0µm的微孔滤膜滤过。
取微粒检查用水50ml，按光阻法项下规定的方法测定。连续测定3次，每次取样量不低于5ml，读取后两次的测量结果，每10ml中含10µm以上的不溶性微粒应在10粒以下，含25µm以上的不溶性微粒应在2粒以下。否则表明微粒检查用水、玻璃仪器或试验环境不适于进行微粒检查，应重新处理，检测符合规定后方可进行供试品测定。
测定法
（1）药用胶塞
除另有规定外，取完整被测胶塞数个（取用胶塞的数量应使总表面积尽量接近100cm ），置250ml三角烧杯中，加入微粒检查用水适量（取用微粒检查用水的ml数与被测胶塞总面积的cm 数之比为1:1），用铝箔（或其他适宜的材料封口）盖住三角烧杯杯口，置振荡器中（水平圆周转动，直径12±1mm，震荡频率300±10转/分钟）震荡20秒。小心移开铝箔（或其他适宜的材料封口），先倒出部分供试液冲洗开启口及取样瓶后，将供试液倒入取样瓶中（或直接置于取样器上），静置，在15～30分钟时间范围内连续测定3次，弃去第一次数据，读取后两次测定结果，计算平均值。
（2）输液瓶和输液袋
除另有规定外，取装液供试品适量，用水将容器外壁洗净，小心翻转20次，使溶液混合均匀，立即小心开启容器，先倒出部分供试品溶液冲洗开启口及取样瓶，再将供试品溶液倒入取样瓶中，超声处理（80～120W）30秒脱气或静置适当时间脱气后，置于取样器上，开启搅拌器，缓慢搅拌使溶液均匀（或将供试品容器直接脱气后置于取样器上，不加搅拌），依法测定3次以上，每次取样应不少于5ml。弃去第一次数据，读取后两次测定结果，计算平均值。
（3）塑料输液容器用内盖
除另有规定外，取塑料输液容器用内盖5个，置500ml锥形瓶中，加入250ml微粒检查用水，用铝箔（或其他适宜的材料封口）盖住锥形瓶瓶口，置振荡器中（水平圆周转动，直径12±1mm，震荡频率300±10转/分钟）震荡20秒。小心移开铝箔（或其他适宜的材料封口）,先倒出部分供试液冲洗开启口及取样瓶后，将供试液倒入取样瓶中（或直接置于取样器上），静置，在15～30分钟时间范围内连续测定3次，弃去第一次数据，读取后两次测定结果，计算平均值。
结果表示 取出两次测定结果的平均值，计算每1ml中所含微粒数。
第二法：显微计数法
原理 将溶液中的不溶性微粒富集于滤膜上，通过显微镜放大观察，用测微尺对粒子粒径进行判断，并对粒子的数量进行计数。
显微计数法仅用于测定溶液中的固体不溶性微粒，因此对于凝胶样的非定型、半固体物质以及其它类似污点或脱色、形态不明确的膜状物质，应不进行粒径判断和计数。
仪器装置 仪器通常包括具高效微粒附着装置的层流净化台、显微镜、微孔滤膜及滤器、平皿等。
层流净化台 高效空气过滤器孔径0.45 µm，气流方向由里向外，应定期检查风速及净化台上空气中的微粒数。
显微镜 双筒大视野显微镜，目镜内附标定的测微尺（每格0.05～0.1mm）。坐标轴前后、左右移动范围均应大于30mm，显微镜装置内附有光线投射角度、光强度均可调节的照明装置。检测时放大倍数不小于100倍。
微孔滤膜及滤器 应选用塑料、玻璃或不锈钢制的过滤漏斗，直径不小于21mm。有适宜的容积；应选用孔径不大于0.45µm、直径25mm，一面印有间隔3mm格栅的白色微孔滤膜，膜上如有10µm以上的不溶性微粒，应在5粒以下，并不得有25µm以上的微粒，必要时，可用微粒检查用水冲洗使其符合要求。
试验环境及检测 试验操作环境不得导入明显的微粒，测定前的操作应在层流净化台中进行。玻璃仪器和其他所需的用品均应洁净、无微粒。本法所用微粒检查用水，使用前须经孔径不大于0.45µm的微孔滤膜滤过。
取试验用的清洁仪器，加入50ml微粒检查用水，按显微计数法项下规定的方法试验，抽滤所有50ml供试液。每50ml中含10µm以上的不溶性微粒应在20粒以下，含25µm以上的不溶性微粒应在5粒以下。否则表明微粒检查用水、玻璃仪器和试验环境不适于进行微粒检查，应重新处理，检测符合规定后方可进行供试品检查。
检查前的准备 试验环境检测符合规定后，在净化台上将滤器用微粒检查用水冲洗至洁净，用平头无齿镊子夹取测定用滤膜，用微粒检查用水冲洗后，置滤器托架上，固定滤器，倒置，反复用微粒检查用水冲洗滤器内壁，沥干后安装在抽滤瓶上，备用。
测定法
（1）药用胶塞
除另有规定外，取完整被测胶塞数个（取用胶塞的数量应使总表面积尽量接近100cm ），置250ml三角烧杯中，加入微粒检查用水适量（取用微粒检查用水的ml数与被测胶塞总面积的cm 数之比为1:1），用铝箔（或其他适宜的材料封口）盖住三角烧杯杯口，置振荡器中（水平圆周转动，直径12±1mm，震荡频率300±10转/分钟）震荡20秒。小心移开铝箔（或其他适宜的材料封口），用适宜的方法抽取或量取适量（不少于25ml）的供试液，沿滤器内壁缓缓注入经预处理的滤器中，缓缓抽滤至滤膜近干（如所取供试液的量大于过滤漏斗容积，则在抽滤时分批注入）。再用微粒检查用水25ml沿壁洗涤并抽滤至滤膜近干，保持抽滤状态下，移去过滤漏斗，关掉真空泵，用平头镊子将滤膜移至平皿上（必要时，可涂抹极薄层的甘油使滤膜平整），微启盖子使滤膜适当干燥后，将平皿闭合，置显微镜载物台上，调好入射光，放大100倍进行显微测量，调节显微镜使滤膜格栅清洗可见后，移动坐标轴，分别测量有效过滤面积上最长粒径大于10 µm及25µm的微粒数。
（2）输液瓶和输液袋
除另有规定外，取装液供试品适量，用水将容器外壁洗净，小心翻转20次，使溶液混合均匀，立即小心开启容器，用适宜的方法抽取或量取适量（不少于25ml）的供试液，沿滤器内壁缓缓注入经预处理的滤器中（如所取供试液的量大于过滤漏斗容积，则在抽滤时分批注入），照上述（1）同法测定。
（3）塑料输液容器用内盖
除另有规定外，照光阻法中检查法的（3）制备供试品溶液，照上述（1）同法测定。
结果表示 计算每1ml中所含微粒数。
本法适用于药用胶塞、输液瓶、输液袋和塑料输液容器用内盖的不溶性微粒大小及数量的测定。
本法包括光阻法和显微计数法。除另有规定外，测定方法一般先采用光阻法；当光阻法测定结果不符合规定，应采用显微计数法进行复验或测定，并应以显微计数法的测定结果作为判定依据。
第一法 光阻法
原理 当液体中的微粒通过一窄小的检测区时，与液体流向垂直的入射光，由于被微粒阻挡而减弱，因此由传感器输出的信号降低，这种信号变化与微粒的截面积成正比，光阻法检查不溶性微粒即依据此原理。
仪器装置 仪器通常包括取样器、传感器和数据处理器三部分。测量粒度范围为2～50µm，检测微粒浓度为0～5000个/ml。
仪器的校正与检定 所用仪器至少每6个月应校正一次。
（1）取样体积的准确性
校正方法 待仪器稳定后，取多于取样体积的微粒检查用水置于取样瓶中，称定重量，依法安装取样瓶，开启仪器，通过取样器量取一定量的水，再次称定重量。以两次称定的重量只差计算取样体积。连续测定3次，各次测得体积与量取体积的差应在±5%以内。测定体积的平均值与量取体积的差应在±3%以内。也可采用其他适宜的方法校正，结果应符合上述规定。
（2）微粒计数的准确性
取相对标准偏差不大于5%，平均粒径为10µm或25µm的标准例子，制成每1ml中含1000～1500微粒数的悬浮液，超声处理（80～120W）30秒脱气或静置适当时间脱气，开启搅拌器，缓慢搅拌使其均匀，依法测定3次，第一次数据不计，后两次测定结果的平均值与已知粒子数之差应在±20%以内。
（3）传感器的分辨率
计数器对于粒子的大小完全依赖于所采用的传感器，不同的传感器，其分辨率也会有所不同。取相对标准偏差不大于5%，平均粒径为10µm的标准粒子（均值粒径的标准差应不大于1µm），制成每1ml中含1000～1500微粒数的悬浮液，超声处理（80～120W）30秒脱气或静置适当时间脱气，开启搅拌器，缓慢搅拌使其均匀（避免气泡产生），依法测定10µm和12µm两个通道的粒子数，使得两个通道的差值计数与10µm通道累计计数之比应不小于68%。若校正结果不符合规定，应重新调试仪器后再次进行校正，符合规定后方可使用。
注：如所使用仪器附有自检软件，可进行自检。
试验环境及检测 试验操作环境不得引入明显的微粒，测定前的操作应在层流净化台中进行。玻璃仪器和其他所需的用品均应洁净、无微粒。本法所用微粒检查用水，使用前须经不大于1.0µm的微孔滤膜滤过。
取微粒检查用水50ml，按光阻法项下规定的方法测定。连续测定3次，每次取样量不低于5ml，读取后两次的测量结果，每10ml中含10µm以上的不溶性微粒应在10粒以下，含25µm以上的不溶性微粒应在2粒以下。否则表明微粒检查用水、玻璃仪器或试验环境不适于进行微粒检查，应重新处理，检测符合规定后方可进行供试品测定。
测定法
（1）药用胶塞
除另有规定外，取完整被测胶塞数个（取用胶塞的数量应使总表面积尽量接近100cm ），置250ml三角烧杯中，加入微粒检查用水适量（取用微粒检查用水的ml数与被测胶塞总面积的cm 数之比为1:1），用铝箔（或其他适宜的材料封口）盖住三角烧杯杯口，置振荡器中（水平圆周转动，直径12±1mm，震荡频率300±10转/分钟）震荡20秒。小心移开铝箔（或其他适宜的材料封口），先倒出部分供试液冲洗开启口及取样瓶后，将供试液倒入取样瓶中（或直接置于取样器上），静置，在15～30分钟时间范围内连续测定3次，弃去第一次数据，读取后两次测定结果，计算平均值。
（2）输液瓶和输液袋
除另有规定外，取装液供试品适量，用水将容器外壁洗净，小心翻转20次，使溶液混合均匀，立即小心开启容器，先倒出部分供试品溶液冲洗开启口及取样瓶，再将供试品溶液倒入取样瓶中，超声处理（80～120W）30秒脱气或静置适当时间脱气后，置于取样器上，开启搅拌器，缓慢搅拌使溶液均匀（或将供试品容器直接脱气后置于取样器上，不加搅拌），依法测定3次以上，每次取样应不少于5ml。弃去第一次数据，读取后两次测定结果，计算平均值。
（3）塑料输液容器用内盖
除另有规定外，取塑料输液容器用内盖5个，置500ml锥形瓶中，加入250ml微粒检查用水，用铝箔（或其他适宜的材料封口）盖住锥形瓶瓶口，置振荡器中（水平圆周转动，直径12±1mm，震荡频率300±10转/分钟）震荡20秒。小心移开铝箔（或其他适宜的材料封口）,先倒出部分供试液冲洗开启口及取样瓶后，将供试液倒入取样瓶中（或直接置于取样器上），静置，在15～30分钟时间范围内连续测定3次，弃去第一次数据，读取后两次测定结果，计算平均值。
结果表示 取出两次测定结果的平均值，计算每1ml中所含微粒数。
第二法：显微计数法
原理 将溶液中的不溶性微粒富集于滤膜上，通过显微镜放大观察，用测微尺对粒子粒径进行判断，并对粒子的数量进行计数。
显微计数法仅用于测定溶液中的固体不溶性微粒，因此对于凝胶样的非定型、半固体物质以及其它类似污点或脱色、形态不明确的膜状物质，应不进行粒径判断和计数。
仪器装置 仪器通常包括具高效微粒附着装置的层流净化台、显微镜、微孔滤膜及滤器、平皿等。
层流净化台 高效空气过滤器孔径0.45 µm，气流方向由里向外，应定期检查风速及净化台上空气中的微粒数。
显微镜 双筒大视野显微镜，目镜内附标定的测微尺（每格0.05～0.1mm）。坐标轴前后、左右移动范围均应大于30mm，显微镜装置内附有光线投射角度、光强度均可调节的照明装置。检测时放大倍数不小于100倍。
微孔滤膜及滤器 应选用塑料、玻璃或不锈钢制的过滤漏斗，直径不小于21mm。有适宜的容积；应选用孔径不大于0.45µm、直径25mm，一面印有间隔3mm格栅的白色微孔滤膜，膜上如有10µm以上的不溶性微粒，应在5粒以下，并不得有25µm以上的微粒，必要时，可用微粒检查用水冲洗使其符合要求。
试验环境及检测 试验操作环境不得导入明显的微粒，测定前的操作应在层流净化台中进行。玻璃仪器和其他所需的用品均应洁净、无微粒。本法所用微粒检查用水，使用前须经孔径不大于0.45µm的微孔滤膜滤过。
取试验用的清洁仪器，加入50ml微粒检查用水，按显微计数法项下规定的方法试验，抽滤所有50ml供试液。每50ml中含10µm以上的不溶性微粒应在20粒以下，含25µm以上的不溶性微粒应在5粒以下。否则表明微粒检查用水、玻璃仪器和试验环境不适于进行微粒检查，应重新处理，检测符合规定后方可进行供试品检查。
检查前的准备 试验环境检测符合规定后，在净化台上将滤器用微粒检查用水冲洗至洁净，用平头无齿镊子夹取测定用滤膜，用微粒检查用水冲洗后，置滤器托架上，固定滤器，倒置，反复用微粒检查用水冲洗滤器内壁，沥干后安装在抽滤瓶上，备用。
测定法
（1）药用胶塞
除另有规定外，取完整被测胶塞数个（取用胶塞的数量应使总表面积尽量接近100cm ），置250ml三角烧杯中，加入微粒检查用水适量（取用微粒检查用水的ml数与被测胶塞总面积的cm 数之比为1:1），用铝箔（或其他适宜的材料封口）盖住三角烧杯杯口，置振荡器中（水平圆周转动，直径12±1mm，震荡频率300±10转/分钟）震荡20秒。小心移开铝箔（或其他适宜的材料封口），用适宜的方法抽取或量取适量（不少于25ml）的供试液，沿滤器内壁缓缓注入经预处理的滤器中，缓缓抽滤至滤膜近干（如所取供试液的量大于过滤漏斗容积，则在抽滤时分批注入）。再用微粒检查用水25ml沿壁洗涤并抽滤至滤膜近干，保持抽滤状态下，移去过滤漏斗，关掉真空泵，用平头镊子将滤膜移至平皿上（必要时，可涂抹极薄层的甘油使滤膜平整），微启盖子使滤膜适当干燥后，将平皿闭合，置显微镜载物台上，调好入射光，放大100倍进行显微测量，调节显微镜使滤膜格栅清洗可见后，移动坐标轴，分别测量有效过滤面积上最长粒径大于10 µm及25µm的微粒数。
（2）输液瓶和输液袋
除另有规定外，取装液供试品适量，用水将容器外壁洗净，小心翻转20次，使溶液混合均匀，立即小心开启容器，用适宜的方法抽取或量取适量（不少于25ml）的供试液，沿滤器内壁缓缓注入经预处理的滤器中（如所取供试液的量大于过滤漏斗容积，则在抽滤时分批注入），照上述（1）同法测定。
（3）塑料输液容器用内盖
除另有规定外，照光阻法中检查法的（3）制备供试品溶液，照上述（1）同法测定。
结果表示 计算每1ml中所含微粒数。
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