国内外法规对药品生产受控环境洁净度的要求
国内外相关的药品生产管理法规,包括中国 《药品生产质量管理规范》2010 修订版/GB50457-2019医药工业洁净厂房设计标准,包括欧洲药品管理局(EMEA),美国食品药品管理局,(FDA), 世界卫生组织(WHO)等,在其各自颁布的药品生产质量管理文件中,对无菌药品的生产环境的空气悬浮粒子数、微生物限度(浮游菌、沉降菌、表面微生物)等作了具体规定。
《药品生产质量管理规范》2010 修订版/GB50457-2019医药工业洁净厂房设计标准 |
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洁净度悬浮粒子判定标准 |
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洁净度级别 |
悬浮粒子最大允许数/立方米 |
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静态 |
动态 (3) |
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≥0.5μm |
≥5μm (2) |
≥0.5μm |
≥5μm |
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A 级(1) |
3,520 |
20 |
3,520 |
20 |
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B 级 |
3,520 |
29 |
352,000 |
2,900 |
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C 级 |
352,000 |
2,900 |
3,520,000 |
29,000 |
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D 级 |
3,520,000 |
29,000 |
不作规定 |
不作规定 |
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洁净度-浮游菌 沉降菌 表面微生物判定标准 |
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洁净度级别 |
浮游菌 cfu/m3 |
沉降菌 (f90mm) cfu /4 小时 (2) |
表面微生物 |
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接触碟 (f55mm) cfu /碟 |
5 指手套 cfu /手套 |
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A 级 |
<1 |
<1 |
<1 |
<1 |
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B 级 |
10 |
5 |
5 |
5 |
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C 级 |
100 |
50 |
25 |
- |
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D 级 |
200 |
100 |
50 |
- |
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B.美国食品药品监督管理局(FDA)的基本要求
美国食品药品监督管理局(FDA),《工业指南-用无菌工艺生产的无菌药品》(2004 年 10 月),对无菌药品的生产环境洁净等级作了规定:
对空气悬浮粒子和微生物限度的要求
表2-3 FDA对空气悬浮粒子和微生物限度的要求
空气洁净度分级 0.5mm微粒个/ft3 |
ISO 分级 |
大于 0.5μm 微粒数 个/ft3 |
浮游菌行动限 CFU/m3 |
沉降菌行动限 (f90mm 沉降碟) CFU/4h |
100 |
5 |
3,520 |
<1e |
1e |
1000 |
6 |
35,200 |
7 |
3 |
10,000 |
7 |
352,000 |
50 |
5 |
100,000 |
8 |
3,520,000 |
100 |
50 |
注:上述空气洁净度分级数据均为邻近暴露的物料/微粒处测量的数据。
世界卫生组织(WHO)的基本要求:世界卫生组织(WHO)在其专家委员会技术报告 TRS902,2002, 附录 6,对无菌药品的生产环境的洁净等级作了规定: |
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表 2-4 WHO 对空气悬浮粒子的要求 |
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级别 |
静态 |
动态 |
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最大允许微粒数/m3 |
最大允许微粒数/m3 |
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0.5-5.0μm |
>5.0μm |
0.5-5.0μm |
>5.0μm |
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A |
3,500 |
0 |
3500 |
0 |
||||
B |
3,500 |
0 |
350,000 |
2,000 |
||||
C |
350,000 |
2,000 |
3,500,000 |
20,000 |
||||
D |
3,500,000 |
20,000 |
不作规定 |
不作规定 |
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表2-5 WHO 对微生物限度的要求 |
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级别 |
空气样 CFU/m3 |
沉降碟(F90mm) CFU/4h |
接触碟(F55mm) CFU/碟 |
5 指手套 CFU/手套 |
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A |
<1 |
<1 |
<1 |
<1 |
||||
B |
10 |
5 |
5 |
5 |
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C |
100 |
50 |
25 |
- |
||||
D |
200 |
100 |
50 |
- |
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D. 国际标准化组织(ISO)的基本要求国际标准化组织(ISO)下属的技术委员会 TC209, 在编号 ISO14644-1 的文件中,对洁净室受控环境的悬浮粒子浓度作了规定:
ISO14644-1 表2-6国际标准化组织对洁净受控环境中悬浮粒子浓度的要求 |
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ISO 级别(N) |
大于或等于所示粒径的粒子最大浓度限值(个/每立方米空气) |
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0.1μm |
0.2μm |
0.3μm |
0.5μm |
1μm |
5μm |
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ISO 1 级 |
10 |
2 |
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ISO 2 级 |
100 |
24 |
10 |
4 |
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ISO 3 级 |
1,000 |
237 |
102 |
35 |
8 |
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ISO 4 级 |
10,000 |
2,370 |
1,020 |
352 |
83 |
|
ISO 5 级 |
100,000 |
23,700 |
10,200 |
3,520 |
832 |
29 |
ISO 6 级 |
1,000,000 |
237,000 |
102,000 |
35,200 |
8,320 |
293 |
ISO 7 级 |
352,000 |
83,200 |
2,930 |
|||
ISO 8 级 |
3,520,000 |
832,000 |
29,300 |
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ISO 9 级 |
35,200,000 |
8,320,000 |
293,000 |
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注:因测量方法具有不确定性,确定级别水平的浓度数据的有效数字不应超过3个。 |